畜牧业发展中抗菌药应用的“利”与“刃”
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新型抗菌药物的研发与应用
开发动物专用抗菌药物。在动物体内应用医用抗菌药物会导致细菌耐药性（包括对化学结构相似药物的耐药性）通过食物链或环境传播给人，从而影响医用抗菌药物的临床治疗效果，威胁人类健康。因而，切断细菌耐药性在人与动物间的联系，开发动物专用抗菌药势在必行。例如，国内外学者通过改造截短侧耳素母核的 C12 和 C14 支链，发现了 C12 衍化物 12-epi-pleuromutilins 具有广泛的抗菌活性（包括抗革兰氏阴性菌），还获得了 C14 支链上连接的一系列截短侧耳素类化合物，其中一些具有良好的抗革兰氏阳性菌作用（尤其是金黄色葡萄球菌）。
开发细菌耐药性逆转剂。以主要的细菌耐药机制为靶标开发耐药逆转剂，可以增强或保护已有抗菌药物的活性，是控制病原菌耐药性的一条有效途径。当前，细菌耐药逆转剂主要有 β- 内酰胺酶抑制剂，如针对金属离子结合抑制、共价键形成抑制以及变构抑制机制等开发的一系列金属 β- 内酰胺酶抑制剂；外排泵天然抑制剂，如植物提取物 5- 甲氧基大风子品-D 可抑制金葡菌主要外排泵 NorA，从而提高其对诺氟沙星的敏感性 ；增加细胞膜通透性提高抗菌药物摄入的小分子抗生素佐剂，如低剂量的黏菌素可提高利福平和万古霉素对革兰氏阴性菌的抗菌活性；改变代谢环境的小分子抗生素佐剂，如葡萄糖或丙氨酸小分子提高卡那霉素抗菌活性。此外，鉴于质粒在细菌耐药性散播所起的重要作用，开发耐药质粒的消除剂也是控制细菌耐药性的有效手段。传统的细菌质粒的化学治疗主要通过筛选抗菌药物、天然化合物等抑制质粒的复制、接合转移以及利用解离后致死系统编码的相关毒素来消除质粒或阻断质粒的传播。近年来，伴随着基因编辑技术CRISPR/Cas 系统的问世，已有研究应用该技术构建打靶基因的自我转移性传递载体，干扰质粒的复制或阻断质粒的转移，从而控制耐药基因在细菌水平转移。目前细菌耐药消减技术正在如火如荼地进行中，然而多处于实验室研究阶段，缺乏相应的产品，有待进一步探索。
开发细菌致病力抑制剂。以细菌致病相关因子为靶标开发致病力抑制剂，不仅可有效控制致病性耐药菌感染，而且对其选择压力较小。当前，耐药菌致病力抑制剂主要有细菌毒力抑制剂，如低浓度查尔酮可抑制金黄色葡萄球菌以及单增李斯特菌分选酶 A 的活性，可作为潜在的抗其感染的先导化合物；群体感应（QS）抑制剂，已有研究发现一些群体感应淬灭酶和抑制剂，通过抑制 QS 信号分子合成、促进 QS 信号分子的降解、降低转录调节蛋白等阻断 QS 系统的功能，防治细菌受 QS 系统调控的致害作用；生物被膜抑制剂，近年来报道的抗生物被膜分子主要包括植物活性化合物、螯合剂、多肽抗生素以及合成化合物等，其可阻止生物被膜形成，从而达到清除病原菌。细菌致病力抑制剂在临床治疗耐药病原菌上具有很好的应用前景，然而目前仍多处于实验室研究阶段。
开发生物制剂——抗菌疫苗和噬菌体。生物制剂噬菌体和抗菌疫苗不仅是控制感染性疾病的重要手段，也是遏制抗生素耐药性的有效途径之一。自 1957 年以来，我国已批准 100 多个兽用细菌疫苗（不包括微生态），主要为常规的家畜家禽用，而大家畜、特种动物、观赏动物、宠物、水禽以及水生动物等用的疫苗非常稀缺。随着抗生素耐药性问题的日益严重，细菌疫苗在治疗耐药病原菌感染等领域展现良好应用前景。不过，总体来说疫苗对病毒病有比较好的预防效果，但对细菌病的预防效果较差，对已经发生的细菌感染性疾病效果较差。噬菌体治疗可防治大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌及绿脓杆菌等多种耐药病原菌感染性疾病，此外还可用于抑制耐药质粒的接合转移，从而控制耐药性传播。然而，现有的证据还不够评价噬菌体在治疗感染性疾病中所起的作用，未来需进一步在联合噬菌体“鸡尾酒”制剂对耐药菌清除噬菌体效果评价和靶动物安全性及体内噬菌体消减上开展研究。