畜牧业发展中抗菌药应用的“利”与“刃”

抗菌药使用带来全球的耐药性威胁问题——“刃”

抗菌药在防治动物疾病、促进养殖业持续健康发展中起着举足轻重的作用，然而，伴随着其在畜禽养殖中广泛使用甚至滥用，造成细菌耐药性问题日益突出。值得注意的是，人类 60% 以上的病原菌（尤其是沙门氏菌、弯曲菌等食源性病原菌）来源于动物——动物源耐药菌可通过食物链传播给人，或将其耐药遗传物质转移给人体病原菌。因此，动物源细菌耐药性问题不仅影响我国养殖业持续健康发展，也威胁着公众健康。

抗菌药与耐药性发展历史

1928 年弗莱明发现青霉素，1932 年第一个磺胺类药物百浪多息首先合成。1945—1960 年链霉素、氯霉素、金霉素、土环素以及红霉素等相继问世，迎来了抗生素发现的“黄金时代”，目前临床中使用的大部分抗菌药物都是在这期间发现的。1970—1980 年是“医用抗菌药的黄金时代”，大多数医用抗菌药物是通过已发现的抗生素结构进行改造而获得的，如广谱半合成青霉素类，第二、三代头孢菌素，以及第三代氟喹诺酮类药物等，它们具有更好的药理学特性且不易产生耐药性。自 20 世纪 60 年代以来，审批于临床使用的具有全新结构的抗菌药种类越来越少，个中原因复杂。从磺胺药的问世到青霉素等 β-内酰胺类抗菌药的不断发展，以及其他抗菌药陆续投入临床使用，抗菌药在人类与感染性疾病的斗争以及畜牧业健康发展中发挥了举足轻重的作用。

抗菌药的发展史其实也是细菌耐药性的发展史。多数抗菌药在临床应用 3—12 年后开始出现耐药菌，有的在应用之初即出现耐药菌。1937 年，人类第一种有效的抗菌药物——磺胺类药物问世，然而在其应用之初细菌耐药性问题便有报道。青霉素于 1943 年用于临床，然而 1940 年就发现了产青霉素酶的耐药金黄色葡萄球菌。1961 年，甲氧西林问世并投入临床使用，不久之后，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）出现。利奈唑胺耐药的革兰氏阳性菌在 2000 年美国 FDA 批准利奈唑胺用于临床后也被发现，并且还发现了质粒介导恶唑烷酮类抗菌药耐药的新机制——由多重耐药基因 cfr和多重耐药外排泵基因 optrA 介导的耐药。20 世纪 60 年代以来，伴随着广谱青霉素及头孢菌素的开发与应用，革兰氏阴性菌对头孢菌素的耐药引起了国内外的关注，质粒介导的水解头孢菌素的 β-内酰胺酶 TEM、SHV、OXA、pAmpC 以及 CTX-M 型等相继发现；至 21 世纪后，CTX-M 型已成为大肠杆菌中介导第三代头孢菌素耐药的主要机制。1985年人工合成氟喹诺酮类药物（FQs）用于临床，当时认为对这类抗菌药的耐药性似乎是不会发生的。然而，伴随着其应用，不仅出现耐药菌，还发现介导低水平FQs耐药的新机制——质粒介导可水平转移的喹诺酮耐药决定基因 qnr。近年来，碳青霉烯类抗菌药及黏菌素成为临床治疗革兰氏阴性菌感染的最后一道防线；相应地，质粒介导的碳青霉烯类耐药基因（尤其是 bla_NDM）以及质粒介导的黏菌素耐药基因（mcr-1）相继被发现，且足迹遍布全球。尽管细菌耐药性是一种自然发生的现象，然而耐药菌的代代进化及其在整个微生物种群中的分布，却是多年来人类不合理使用甚至滥用抗菌药产生了长期选择性压力导致的结果。

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