合成生物学：开启生命科学“会聚”研究新时代
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在此基础上，2014 年，美国科学院提出“会聚”研究为生命科学第三次革命，以使能技术的工程化平台建设与生物医学大数据的开源应用相结合带来的“工程生物学”（Engineering Biology），正在全面推动生物技术、生物产业和生物医药“民主化”发展的新阶段，也可以说，是在实现人类“能力提升”的宏伟目标上迈出了坚实的一步。
本期《中国科学院院刊》专刊“合成生物学：回顾与展望”所刊载的各篇综述，简要介绍了近 20 年来合成生物学在元件工程、线路工程、代谢工程、基因组与细胞工程等方面的进展，特别是相关使能技术的重要突破；进而专门描述了承载工程化研究与技术服务的实验室与中心（设施）的建设情况。最后，阐述了合成生物学在医药、化工、农业、环保等领域应用的重要进展以及保障合成生物学科技与产业发展的相关政策与管理。
元件工程
合成生物学按照工程学的理念，将生命体系中发挥功能的最简单、最基本的单元，统称为生物元件（biological part），鉴于其生物大分子本质，氨基酸序列（蛋白质的一级结构）或者核苷酸序列（核酸的一级结构）以及在序列上相关的修饰应该是生物元件最基本的构成。当今“合成生物学”概念的提出，就是基于生物“元件”构建人工逻辑“线路”的创新工作。在此基础上，形成了合成生物学中“生物元件”的定义——“遗传系统中最简单、最基本的生物积块（BioBrick），是具有特定功能的氨基酸或者核苷酸序列，可以在更大规模的设计中与其他元件进一步组合成具有特定生物学功能的生物学装置（Device）”。随着合成生物学研究领域的拓展，生物元件的内涵已经不再能局限于原先的“遗传系统”，也不仅仅服务于利用“模式系统”以构建线路工程。“生物元件”中非核酸部分（特别是非 DNA 部分，大部分就是蛋白质多肽）在一般的生物学体系中，特别是在细胞体系中，基本都是由“基因”即 DNA 序列所编码的。因此，“生物元件”中核酸序列的很大部分，就是编码蛋白质（其中既有发挥调控功能的蛋白因子，又有发挥结构功能的结构蛋白，还有大量具有催化功能的酶）的基因。
目前，生物元件主要来源于自然界，基于生物全基因组或转录组测序和信息挖掘的生物元件的筛选与鉴定是其研究主流。通过对基因组中的功能蛋白、转录和翻译特征序列分析，可以得到丰富的启动子、核糖体结合位点、蛋白质编码序列以及终止子等生物元件资源。在“调控元件”预测方面，已经有 FPROM、TSSG、SCOPE 等软件；在“功能元件”预测方面，也有 Pfam 等用于比对蛋白质家族和结构域的数据库。然而，从 DNA 序列到其编码元件的功能解读和利用还存在巨大鸿沟，生物合成功能元件的鉴定往往非常困难且效率低。以紫杉醇在红豆杉中合成步骤及相关“生物元件”的挖掘为例，从 1997 年揭示紫杉醇生物合成的第一步反应，到现在已经对后续步骤中涉及的 8 个细胞色素 P450 单加氧酶、5 个酰基/芳香基转移酶以及 1 个氨基酸变位酶进行了解析，但仍有 5 个基因功能有待研究。这种关键生物元件的缺失直接导致了紫杉醇的合成生物学制造尚未实现。
为实现对目标生物器件或生物系统的预测、设计、构建与优化，有必要对现有生物元件的结构与功能进行改造。由美国科学家建立的蛋白质的定向进化技术（获得 2018 年诺贝尔化学奖）目前仍然是生物元件改造的主要策略。构建各种不同强度的启动子文库也是实现基因精确调控的有力工具，典型例子是在工程化的产番茄红素菌株的优化过程中，对酿酒酵母的 TEF1 启动子改造，建立突变启动子库，得到一系列强度不同的突变启动子，并在此基础上进一步研究其中 11 个启动子特性，发现这些突变启动子活性是野生型的 8%—120%。此外，通过改造大肠杆菌核糖体，可以利用大肠杆菌深入研究核糖体的机制，研究抗生素和核糖体的相互作用；如果进一步扩展细胞的遗传编码方式，可以用这些工程改造的核糖体来合成新的多聚物，还可能将细胞转化成多用途的“细胞工厂”。
当然，更为吸引人及更具有挑战意义的是设计合成自然界不存在的元件，例如，剑桥大学利用人造遗传物质合成出世界上第一个人工酶。随着高性能计算技术、量子力学和分子动力学理论及方法学的发展，计算蛋白质设计技术在核心元件酶催化设计方面发挥出巨大作用，使酶工程迎来发展新阶段。例如，利用计算迭代方法从非活性蛋白质支架 HG-1 为起始点计算，获得的 8 种设计酶均表现出显著的催化活性，大幅提高了计算设计酶分子的成功率。最近，中国科学研究人员利用密码子扩展方法，改造一个 28 kD 的荧光蛋白，成功模拟了天然光合作用系统的光能吸收，并将二氧化碳还原形成一氧化碳，为利用人工光合作用途径、最终实现建立的能源获取方式跨出了关键一步。
合成生物学“自下而上”的正向工程本质决定了建立元件库的必然性和至关重要性。在应用实践中，合成生物学的定量预测、精准化设计、标准化合成与精确调控技术能力的提升，依赖于合成生物学工程化平台和标准元件库的支撑，以此推动实现利用合成生物学手段规模化高效率地解决生物工程问题，回应社会需求。2012 年建立的 BioBricks™ 元件库，第一次从法律层面允许个人、公司及科研院校制作标准化生物元件，并在相关的协议架构下进行免费共享。当然，在这个方向上，还有很长的路要走。