高性能计算之源起——科学计算的应用现状及发展思考

生命科学之药物设计

现状

自20世纪70年代以来，基于计算的药物发现与设计（Computational Drug Discovery and Design，CDDD），也称之为计算机辅助药物设计（Comput＆shy；er－Assisted Drug Design，CADD），经历了显著提升。随着分子生物学和结构生物学的快速发展，大量重要疾病相关的生物大分子的三维结构和生物功能得以确定。同时，随着高性能计算机的快速发展，计算方法在药物发现和分子模拟中的应用不断增加。量子力学、分子力学、分子动力学以及这些方法的组合已广泛用于疾病靶点及药物开发研究。

近10年，基于国产超级计算机的发展，中国科学家在生物大分子分子动力学模拟研究领域取得了较大进展，尤其是中国科学院上海药物研究所的（以下简称“上海药物所”）药物靶标动态行为研究取得了系列创新成果，阐明了众多药物靶标功能及药物作用机制。目前，基于国产超级计算机，上海药物所研究团队开展了40万个原子体系的全原子十微秒尺度的分子动力学模拟，其水平不落后于世界最高水平。但在中小规模（～5万个原子）的全原子分子动力学模拟中，国外的超级计算机，如Anton已可以支撑十毫秒级分子动力学模拟，而我国现有超级计算机只能支撑百微秒级分子动力学模拟。

同时，作为药物分子设计重要手段之一的高通量虚拟筛选（High Throughput Virtual Screening，HTVS）技术，亦称为并行分子对接（Parallel Molecular Dock＆shy；ing）技术的发展，使得药物分子设计的速度、成功率均得到了大幅提高。但高通量虚拟筛选计算需要消耗大量的高性能计算资源，计算开销非常昂贵。

对领域应用的促进

传统上，在制药行业中上市新药是非常困难的过程。在美国，一种新药的上市往往需花费超过10亿美元并耗费10—17年的时间。基于生物大分子（如蛋白质和核酸）三维结构的一系列CDDD方法，如高通量虚拟筛选方法，极大地提高了药物发现的效率。根据美国政府报告，由于CDDD技术应用，每种药物平均开发成本减少了约1．3亿美元，研发时间缩短了约1年。

目前，国际各大制药企业均开始重视高性能计算在药物研发中的应用，采用自建高性能计算或与高性能计算服务商及超级计算中心合作的方式来解决创新药物研发进程缓慢的问题。特别是D． E． Shaw Re＆shy；search③通过招募数百名数学、化学、生物学等专业以及计算机软硬件方面的优秀人才，开发了蛋白质模拟专用机Anton［18］和Anton 2，多次获得“戈登·贝尔”奖；为其专用机发展的分子动力学模拟Desmond程序已经成为药物研发软件Schrodinger（薛定谔）的核心组件之一，是该软件实现高精度自由能计算FEP的主要模块。2016年，美国500强企业吉利德科学公司（Gilead Sciences）投资1．2亿美金购买Nimbus制药的治疗肝病的药物，该事件成为一时的热点，被美国著名媒体《福布斯》杂志报道。Nimbus公司是美国薛定谔公司技术参股公司，该药物完全是用Schrodinger软件设计，计算机设计加实验验证总耗时仅1年时间，时间之短令业界震惊。

“十二五”期间，上海药物所依托我国自主研发的“天河二号”和“神威·太湖之光”超级计算机开发了大规模并行的分子动力学模拟软件、虚拟药物筛选方法及软件，实现了最高156万核并行，并行效率达85％；在针对肿瘤、糖尿病、乙肝等重大疾病靶标蛋白的药物研发中获得了显著成果，多个化合物完成技术转让，取得了巨大经济效益。

发展趋势

新发突发大规模感染性疾病和抗感染药物耐药问题严重威胁人类生命与健康。应对新发突发大规模感染性疾病，基本上无现成药物可供选用。因此，快速实现从无到有的突破在应急应对中显得无比重要，而采用超级计算机药物虚拟筛选技术可在短时间内获得候选化合物，提供紧急应对方案。对抗感染药物耐药问题，只有采用新策略和新机制开展新类型抗感染药物研究，方有可能缓解病原微生物对传统抗感染药物的耐受难题。与病菌耐药相关的蛋白以及途径种类繁多，且在结构水平上的耐药机制尚未完全阐明。因此，对细菌蛋白耐药机制进行研究十分必要，而这就需要对生物大分子的结构与功能进行研究。近2年内的技术突破使超大复合物的高分辨结构研究成为可能，高分辨冷冻电镜技术的突破则成为重要的推动手段之一。科学家利用各种技术获得蛋白质三维结构后，采用分子动力学模拟进行结构功能研究和自由能微扰方法进行小分子药物设计改造。冷冻电镜三维重构、分子动力学模拟均需要耗费大量的高性能计算机时，而随着国产超级计算系统的应用，将会大幅减少药物设计对实验的依赖并显著提高药物研发效率。