合成生物学的医学应用研究进展

人类生殖细胞的设计改造

设计修改人类生殖细胞或胚胎的基因，能够在婴儿出生之前就清除致命疾病，因而未来前景广阔。但由于涉及对人类胚胎的操纵，且修改后的基因可以遗传，因此该方面的研究存在一定的安全风险及伦理法律争议。

2015 年，中山大学研究人员使用 CRISPR 基因编辑技术，修正人类胚胎中导致 β 型地中海贫血的基因。研究选用的是来自志愿者的废弃且不能正常发育的胚胎。2016 年 4 月，广州医科大学附属第三医院团队成功使用 CRISPR 编辑技术对人类胚胎进行基因编辑，精确定位切除了 CCR5 基因的 32 个碱基，使得部分胚胎获得了对艾滋病病毒的免疫能力。2017 年 8 月，美国俄勒冈健康与科学大学等团队合作使用基因编辑工具 CRISPR 系统，完成了对人类胚胎中导致肥厚型心肌病的 MYBPC3 基因突变的安全修复。该技术还能够编辑修复其他高外显率的疾病基因，如引起囊肿性纤维化或乳腺癌的相关基因。胚胎基因编辑技术与体外生殖及移植前基因诊断技术相结合，将能够彻底预防遗传疾病传播给子孙后代。

用于人工细胞设计合成的使能技术的发展与动物模型的研究进展

人体细胞作为高等真核细胞的一种，具有多样性、多细胞性、复杂调控、细胞分化、亚细胞区室化等特殊性质，为合成生物学提供了无限可能。DNA 的高效递送及靶向稳定整合、基因编辑、人工染色体设计合成、丰富多样的基因调节、区室隔离的代谢反应等使能技术的成熟发展，将极大促进人工设计的人体细胞在医学领域的应用。由于篇幅所限，在此不作详细介绍。

动物模型研究对于临床研究必不可少，可为其提供技术范本和理论依据。科学家将基因编辑技术与体细胞核移植技术相结合，构建获得了一批动物模型，自 1996 年第一只体细胞克隆绵羊“多莉”诞生后，小鼠、牛、山羊、猪、猫、兔、骡、马、大鼠等多种哺乳动物的体细胞克隆相继获得成功，但犬与猴的克隆难度较大。近年来中国科学家在这些方面取得突破，中国科学院神经科学研究所团队成功培育出世界上首对体细胞克隆猴，灵长类动物模型的建立对于脑疾病领域的研究意义非凡^[26]。中国科学院广州生物医药与健康研究院团队以 ApoE 基因敲除犬的耳部皮肤成纤维细胞作为核移植供体，构建了世界首个基因敲除体细胞克隆的动脉粥样硬化狗模型；该团队还把人突变的亨廷顿基因粘贴到猪的亨廷顿基因中，获得的小猪模型不仅具有大脑中特异神经元选择性死亡这个特征，而且能表现出类似舞蹈样的异常行为，这些病理特征及异常行为都可以稳定地遗传给后代，从而为临床研究提供了可靠的动物模型。