合成生物学的医学应用研究进展

中国网/中国发展门户网讯 当前，国际合成生物学领域呈现出学科和产业飞速发展、齐头并进的新局面。合成生物学这一学科的首要特征便是系统化地采用工程手段，有目的地设计人工生命体系，其研究范围涵盖较广。其中，合成生物学技术的医学转化应用研究受到了科技界和医学界的广泛关注。

在医学应用领域，合成生物学以人工设计的基因线路改造人体自身细胞，或改造细菌、病毒等人工生命体，再使其间接作用于人体。这些经人工设计的生命体能够感知疾病特异信号或人工信号、特异性靶向异常细胞和病灶区域、表达报告分子或释放治疗药物，从而实现对人体生理状态的监测以及对典型疾病的诊断与治疗。人工生命体因其智能性、复杂性和安全可控性等优点，将提升人们对肿瘤、代谢疾病、耐药菌感染等顽疾的诊断、治疗和预防水平，从而发挥合成生物学技术的颠覆性优势，有望开创智能生物诊疗的新时代。近期的一些研究进展综述如下。

细菌、病毒等人工生命体的设计改造

人工细菌的诊疗应用

细菌作为人类体内与体表最常见、数量最多的外源生物，从人类出生到死亡，细菌时时刻刻都与人的新陈代谢、免疫和衰老产生着千丝万缕的联系。以大肠杆菌等模式微生物为代表，细菌因其较易培养、结构相对简单、研究较为透彻和易于基因编辑等特点成为合成生物学研究与开发中较理想的底盘。近年来，合成生物学家通过精巧设计并构建智能基因线路，已在人体常在菌及一些致病菌中实现了计算、感知、记忆、响应等功能，并将其应用于医学研究与疾病诊疗，以期满足医学领域的特殊需求。

人工细菌用于肿瘤诊疗

基于合成生物学技术的细菌工程化改造为肿瘤治疗提供了全新的思路，细菌疗法因其具有良好的靶向性、较低的毒副作用，日益得到重视。早在 200 多年前，医生们就注意到了细菌感染有时会减缓肿瘤生长甚至将其根除。William Coley 医生将细菌灭活，制成了“科利毒素”（Coley’s toxins），最终成功治疗了超过 1 000 名肿瘤患者，这种治疗方法的成功率居然与现代的癌症治疗方法不相上下。包括破伤风梭菌、丁酸梭菌等致病菌，以及嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、双歧杆菌等非致病菌都被报道可以用来治疗癌症，沙门氏菌由于其兼性厌氧、靶向能力强、具有天然毒性、易于改造等特点，被认为是最理想的肿瘤治疗载体。

中国科学院深圳先进技术研究院团队着重于采用合成生物学手段，降低细菌毒性、提高靶向能力和赋予细菌多样化的功能，以期将细菌改造成更特异、更智能、更高效的抗肿瘤“武器”。细菌疗法在肿瘤微环境中不仅具有强烈的免疫调节作用，能够重新唤醒宿主免疫系统对肿瘤细胞的抑制；还可以将细菌作为药物或细胞因子的递送载体，增强肿瘤抑制效果。目前，该团队改造的人工细菌已进入临床前研究阶段并取得理想疗效，有望成为全球首个用于治疗实体瘤的活体生物药物。

美国麻省理工学院与加州大学圣地亚哥分校团队向大肠杆菌中植入 lacZ 报告基因，这一基因能够在细菌接触到肿瘤细胞时开启表达，从而产生大量的LacZ 酶。接着，研究人员向小鼠注射交联的化学发光底物，这一底物在 LacZ 酶存在的情况下会被切割从而释放化学发光信号，并汇集到小鼠尿液中。具有这一信号的尿液样品会由原本的黄色变为红色。研究人员可以仅通过监测尿液颜色变化，从而对小鼠是否患瘤及肿瘤状态进行初步推测。研究人员发现这一手段比常规显微镜检测更加灵敏，能够检出直径小于 1 cm 的肿瘤。

加州大学圣地亚哥分校与麻省理工学院团队构建了细菌周期性同步的药物合成和裂解释放系统。团队设计了基于群体感应的基因线路，让细菌在肿瘤环境内生长达到一定浓度阈值后自毁，同步爆发性释放出抗癌药物。该方法能够在实现细菌载药递送的前提下，最大程度上维持体内较低的细菌定殖数量，并减少对周围组织的损伤及毒副作用。