合成生物学的医学应用研究进展

人工细胞用于代谢疾病诊疗

人工设计的细胞能够感知代谢疾病的特异信号或人工信号，特异性表达报告分子或释放治疗药物，从而实现对人体生理代谢状态的监测，以及对典型疾病的诊断与治疗。

瑞士苏黎世联邦理工大学团队利用人类的肾脏细胞（HEK-293 细胞），设计获得了具有正常 β 细胞功能的人工 HEK-β 细胞。这种细胞可以直接感受血液中的葡萄糖浓度，当血糖浓度超过一定阈值后，HEK-β 细胞便可以分泌足够的胰岛素用来降血糖。该团队还构建了光控合成生物学线路，有效控制了糖尿病小鼠体内的血糖浓度。此外，结合纳米技术、生物技术与信息技术，可用射频信号、手机程序等手段远程激活应答调控系统，也可控制胰岛素的释放。这些研究为动态调控人工细胞应用于人类糖尿病治疗提供了有力支持。

华东师范大学团队构建了一株含有胰岛素传感器的稳转细胞系 HEKIR-Adipo，并通过微囊包裹技术将其移植到胰岛素抵抗性糖尿病、肥胖症、饮食诱导性肥胖症等多种高胰岛素血症小鼠模型中。人工细胞能高效识别、自我回馈调节血液中胰岛素水平，当血液里的胰岛素超过一定阈值后，其可以调控表达脂联素（Fc-adiponectin），从而缓解胰岛素抵抗症状，起到治疗效果。研究人员还设计合成了远红光调控基因表达的定制化细胞，该定制化细胞在远红光的照射下，可以被激活表达任何想要的报告基因或药物蛋白基因，如产生绿色荧光蛋白或胰岛素等。当研究人员将远红光控制胰岛素表达的定制化细胞移植到糖尿病小鼠皮下时，给予糖尿病小鼠直接远红光照射，可以激活皮下移植的细胞表达胰岛素并起到良好的降血糖效果。团队进一步设计开发了糖尿病诊疗一体化智能控制系统：小鼠的血糖值由血糖仪读取获得后，可通过蓝牙无线发送到定制的智能控制器和智能手机中。当血糖值高于预先设定的安全血糖阈值时，智能控制器可以点亮移植在小鼠体内含有定制化细胞的水凝胶 LED 复合体，从而激活定制化细胞产生胰岛素或 GLP-1 达到降血糖并维持血糖稳定的作用，最终实现自动诊断、精准治疗的目的。在另一项研究中，该团队将齐墩果酸（OA）的药理学活性和胰高血糖素样肽（shGLP-1）的改善胰岛素抵抗、改善肝功能、改善胰腺功能完美集合起来。构建优化的基因线路，经 OA 诱导可以精准调控 shGLP-1 的表达，使得肝源性糖尿病模型小鼠的糖耐受、胰岛素抵抗、高血糖症、脂代谢紊乱，以及肝功能紊乱等多种代谢异常症状同时得到有效改善。