合成生物学的医学应用研究进展

人类自身细胞的设计改造

人体由体细胞与生殖细胞共同组成。体细胞作为人体结构和功能的基本单元，其数量达 40 万亿—60 万亿个，决定着人体的健康状况。生殖细胞则影响着下一代的健康状况。在体外细胞模型和动物模型中，经基因线路改造的人工细胞在单基因遗传病、癌症诊断、癌细胞识别、代谢性疾病（如痛风、糖尿病和高血压等）、感染性疾病治疗和干预等方面已取得重大突破，为进一步开展临床应用奠定了坚实基础。

人工细胞用于遗传病的基因治疗

医学史上有一些改变疾病治疗范式的大事件，比如外科手术的发明、抗生素的发现，而下一个大事件很可能是正在成熟的基因治疗。2017 年，美国 FDA 首次批准一种针对眼科遗传病的疗法 Luxturna。不久的将来，更多的基因治疗方法将从实验室走向临床，掀起一场新的医学革命，以往无法治愈的遗传疾病将从根源上得到缓解。

从原理上来说，基于小分子药物或蛋白的疗法需要反复给药（例如糖尿病患者需要反复注射胰岛素），而如果可修复病人的错误基因，那么单次治疗就可产生持续的治疗效果，达到控制甚至逆转遗传疾病的疗效。基因治疗有两大先决条件：①需要有递送新基因的载体，最有临床前景的是逆转录病毒和腺相关病毒载体；②需要有编辑、修复错误基因的手段，介导基因添加、基因删除、基因校正，以及细胞内其他高度靶向的基因组修饰，一般是采用三大基因编辑技术——锌指核酸酶技术（ZFN）、转录激活因子样效应子核酸酶技术（TALEN）和规律成簇的间隔短回文重复技术（CRISPR）。

基因治疗可以指针对体细胞所携带的单基因遗传病，在体内原位进行的基因疗法，也可以在体外改造血红细胞并回输人体内的疗法（亦称细胞疗法）。由于涉及人工细胞的设计改造以实现特定治疗功能，因此属于合成生物学范畴。基因治疗在临床治疗中非常有潜力，是合成生物学在医学领域应用的重大成果，许多不治之症有望得到缓解，近期案例包括：

2017 年，Sangamo 公司开展了全球首例人体内基因编辑治疗。44 岁的 Brian Madeux 患有先天新陈代谢异常疾病亨特氏综合征，被通过静脉注射将数十亿份矫正基因及精准基因编辑工具注入患者体内。研究人员表示治疗效果很好，没有出现严重的副作用或安全问题。2018 年2月，Sangamo 公司被批准实施第二位患者的体内基因治疗。

辉瑞公司在临床实验中用锌指转录因子（ZFP-TFs）来治疗 C9ORF72 基因突变引起的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），也称为渐冻人症，以及另一种叫额颞叶大叶性变性（FTLD）的神经变性疾病。

赛诺菲集团旗下子公司 Bioverativ 从患者体内收集造血干细胞（HSCs），然后利用 ZFN 技术在体外对调控 BCL11A 基因的红细胞增强子进行精确切割，促使 BCL11A 基因的表达下降。接受过基因编辑的 HSCs 会被重新注回患者体内，它们可以继续增殖并且分化为成熟的血红细胞，从而缓解镰状细胞病患者的症状。这种自体细胞疗法的优势在于不依靠病毒载体对基因进行编辑，从而避免病毒载体可能带来的副作用。

英国制药公司 Shire 开发出了亨廷顿氏病基因疗法。亨廷顿氏病是由单个基因htt 基因中的特定类型突变引起的。该疗法通过锌指蛋白特异性下调 htt 突变体基因，从而选择性地抑制突变型亨廷顿蛋白（HTT）的表达，同时保持正常基因拷贝的表达水平不变，以期逆转亨廷顿氏病的症状，阻止病情恶化。该疗法目前正在临床前研究阶段。

除了治疗目的，还有生物黑客正利用基因治疗技术改造自身细胞，期望获得增强的人体功能。例如，原 NASA 科学家 Josiah Zayner 采用 CRISPR 技术，在自己身体内引入 Myostatin 基因突变，以增强肌肉生长。还有生物黑客在自己视网膜引入视紫红质基因，试图增强视力。