青蒿素：从中国传统药方到全球抗疟良药
|
|
拓展青蒿素与其他化学药的组方
1982 年下半年，军事医学科学院周义清和滕翕和向中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会提出“合并用药延缓青蒿素抗性产生的探索研究”立题申请，得到批准，并提供启动经费。过去复方组方思路是组成药物之间的作用应该是协同增效，代谢半衰期相似。邓蓉仙、滕翕和组织自主研发的本芴醇（也是“523 任务”期间的成果之一）与青蒿素组方，并和青蒿素与周效磺胺－乙胺嘧啶配伍进行比较。在军事医学科学院科研人员进行了相应的药理、毒理等实验研究之后，发现这种组方既显示出速效的特点，又有治愈率高的优点。最后经过鼠疟、猴疟的各种实验之后发现蒿甲醚和本芴醇 1 ： 6 配比适宜，并于 1992 年完成了全部研究工作；当年通过新药审评，获得了复方蒿甲醚片新药证书和新药生产批件，由昆明制药厂生产。
为了进一步提高疗效，缩短疗程，延缓抗药性的产生，我国科学家用青蒿素及其衍生物与“523 任务”期间或之后化学组研究人员研发的新化学抗疟药配伍，不仅发明了蒿甲醚本芴醇复方（coartem），还有双氢青蒿素磷酸哌喹复方（artekin）、青蒿素磷酸萘酚喹复方（arco）、复方哌喹片（CV8）、青蒿素－哌喹片（artequick）等。至今，这些研究还在继续。
青蒿素类抗疟药组成复方或联合用药（ACTs），已被世界卫生组织（WHO）确定为全球治疗疟疾必须使用的唯一用药方法。利用青蒿素类药复方加服小剂量的伯喹治疗现症病人以阻止疟疾传播的技术，也被 WHO 确认和推荐。这些都是我国从事“523 任务”和青蒿素研究人员的创新。
中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会的工作及其国际化
在 WHO 时任总干事马勒（H． Mahler）博士的倡议下，由联合国开发计划署、世界银行、世界卫生组织热带病研究和培训特别规划署赞助的第四次疟疾化疗科学工作组（SWG－CHEMAL）会议于 1981 年 10 月6—10 日在北京召开，大会主题为“抗疟药青蒿素及其衍生物的研究”。会上，中方宣读了 7 篇研究报告；在分组讨论时，外国专家就相关专题提出进一步研究的建议。双方同意按照会议报告中的内容进行合作，在化疗科学工作组规划范围内制订有关研究计划，以便使这些药物最终能应用于将来的疟疾控制规划。1981 年 10 月 12 日在北京举行了“中国研究机构与疟疾化疗科学工作组之间在抗疟药青蒿素及其衍生物研究的合作”会谈，指出中国在青蒿素及其衍生物的研究中存在的主要问题是药代动力学和毒理学方面的资料不足；会谈还探讨了合作研究的优先计划，目的是为中国对青蒿素及其衍生物进行可能的国际注册打下基础。会谈提出“中国官方将在国内成立一个小型的指导委员会，目的为了履行规划和保证有效的组织协调”。
1982 年 1 月5—8日，卫生部、国家医药管理总局在北京召开了青蒿素及其衍生物研究攻关协作会议，依据的是卫生部与 WHO 在 1981 年 10 月关于开发青蒿素类化合物作为新的抗疟药在世界范围内推广会谈的精神，制订 1982—1983 年的研究攻关计划，确定研究的目标与重点为“按照国际新药注册标准要求，优先完成青蒿酯钠水注射剂、蒿甲醚油注射剂和青蒿素口服制剂的临床前药理毒理实验资料，为进一步实现三药商品化和国际注册确立基础”；同时，会上提出了成立研究指导委员会。参会的有中医研究院、军事医学科学院、中国医学科学院、上海医药工业研究院、上海药物所以及广东、广西、云南、山东等省区有关科研、院校、药厂的代表共 50 余人。在这次会上，青蒿素及其衍生物研究指导委员会（简称“青蒿素指导委员会”）基本成立，并且明确了该委员会的主要任务。在会上，特别强调青蒿素及其衍生物的科研成果是集体的成果，同时对后来的研究提出了 2 点要求。
关于统一归口问题。青蒿素及其衍生物是国家重点研究项目，有关协作的日常工作由中医研究院牵头负责，遇有重大问题必须报请卫生部、国家医药管理总局审批。它的一切科研成果都是全国多部门、多单位长期共同努力协作的结果。为维护国家利益不受损失，在工作中，凡需向 WHO 或国外提供有关青蒿素及其衍生物的研究资料、原料、制剂，以及进行各种形式的合作谈判等，均由卫生部外事局统一归口，根据情况由卫生部外事局与有关部门或单位协商处理，或报请上级批准。
要继续发扬全国一盘棋和大协作的精神。会议认为要做好与 WHO 的技术合作，首先是做好我们国内的协作。青蒿素及其衍生物为我国首创药物，但要真正把这些新药达到国际注册标准，进入国际市场推广应用，还有大量的工作要做。这些不是一个部门、一个单位所能办得到的，必须依靠全国大协作和各部门、各单位共同支持，提倡全国一盘棋的精神，顾全大局，团结攻关。
1982 年 2月1—14日，联合国开发计划署、世界银行、世界卫生组织共同组建的热带病研究和培训特别规划（TDR）疟疾化疗科学工作组（SWG／CHEMAL）秘书 Trigg 博士，药物政策顾问 Heiffer 博士（美国华盛顿华尔特里德军事医学研究所药物科主任），毒理学专家 Cheng Chun Lee（李振钧）博士（美国有害物质环境保护办事处顾问）来华访问上海、北京、广州和桂林，同意从中方提出的合作计划中选出 7 个项目上报 SWG／CHEMAL，并就预期在 2 年内的开发研究项目、技术要求、资助问题，以及提请WHO 考虑的培训计划（5 名人员出国学习和举办药代动力学和药物代谢培训班）和到泰国进行青蒿酯钠临床试用等问题，初步达成了共识。后来由于种种原因，中国与 WHO 的合作之间未能得以继续。1983 年TDR／CHEMAL 推荐华尔特 · 里德陆军研究所与中国的合作，不过经过了 2 年多的谈判，最终不了了之。
在 20 世纪 80 年代初期，由于对国外药品注册信息了解不多以及国外生产厂商的种种担心和国内药物生产标准还不能符合国际标准等种种原因，国内抗疟药打入国际市场成了一个难题。在军事医学科学院科研人员和国家有关部委的努力下，1989 年上半年由国家科委牵头，会同国家医药总局、卫生部、农业部和经贸部共同召开了“关于推广和开发青蒿素类抗疟药国际市场”的工作座谈会，周克鼎以前“全国 523 办公室”秘书和青蒿素指导委员会委员兼秘书的身份参加了此次会议。在会上，他详细阐明了相应的方案，并得到与会者一致认可。会议决定抗疟药国际开发归口国家科委负责，从此推广和开发青蒿素类抗疟药国际市场工作在国家科委领导下统一对外。1989 年下半年，国家科委社会发展司分别与中信技术公司等国内大型国有外贸公司签订了《开拓青蒿素类抗疟药国际市场合同》。在多方的努力以及克服了种种困难之后，1994 年 9月20日CIBA－GEIGY（瑞士汽巴嘉基公司，现瑞士诺华公司的前身之一）和中方的《许可和开发协议》（Licence＆ Development Agreement）正式签署，10 月 17 日得到国家科委社会发展司的批准。1994 年 12 月 2 日双方联合召开新闻发布会“中瑞双方合作研制开发新一代青蒿素系列抗疟药”。在经过了十几年的摸索与努力，中国的药品终于成功打入国际市场，这也是中国第一个自主研发打入国际市场的药物。
结语
1967 年正值“文化大革命”的高潮，大多科研工作处于停顿状态。由于“523 任务”是一项国家的战备任务，所有的参研单位和人员都奉命而行，因此这项任务能在当时动荡的社会环境下，排除一些干扰，比较顺利地展开。这项任务既服务于国家外交和政治的需要，同时也有效地推动了我国的新药研发。青蒿素的研制成功是国家需要与科学研究互动的典范。青蒿素研制的进程并非一帆风顺，而是经历多番周折。在当时中国科研水平和社会经济状况比较差的环境下，通过协作攻关，成功研制出抗疟新药——青蒿素，成为世界抗疟药研究的奇迹。
青蒿素研究是一个典型的任务带动科研和学科发展的案例。青蒿素研制集中了国内相当数量的人力、物力和财力。在不长的周期内获得了举世瞩目的成就。于此同时，“523 任务”也培养了一大批抗疟药物研究的科研骨干。“523 任务”获得的青蒿素及其衍生物、复方已成为当今全球重要的抗疟药物。青蒿素的发现被誉为 20 世纪后半叶“最伟大的医学创举”！（作者：黎润红 张大庆，北京大学医学人文学院。《中国科学院院刊》供稿）