青蒿素：从中国传统药方到全球抗疟良药
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进一步改造青蒿素
大量临床结果证明青蒿素对疟疾具有速效、低毒的特点，但是用后其“复燃率”很高，而且只能口服。为解决青蒿素生物利用度低、复燃率高以及因溶解度小而难以制成注射剂液用于抢救严重病人的问题，“全国 523 办公室”根据当时各承担“523 任务”单位的技术设备和研究力量等实际情况考虑，于 1976 年 2 月将青蒿素结构改造的任务下达给中国科学院上海药物研究所（以下简称“上海药物所”）。
上海药物所接受任务后，将合成化学室、植物化学室、药理室的“523 研究小组”作了具体分工。合成组负责青蒿素结构小改造（李良泉、李英负责）；植化组负责青蒿素结构大改造和代谢研究（陈仲良负责）；药理组负责结构改造化合物的动物筛选（瞿志强负责）。合成组在已有的青蒿素化学反应研究的基础上，开展了化学结构和抗疟活性关系的研究。他们发现青蒿素中的过氧基团是抗疟活性的必需基团；还发现双氢青蒿素的效价比青蒿素高 1 倍。由于双氢青蒿素的分子中存在半缩醛的结构，性质不够稳定，而且溶解度也未见改善，李英等又从双氢青蒿素出发合成了它的醚类、羧酸酯类和碳酸酯类衍生物。顾浩明等通过动物试验，发现几十个衍生物的抗疟活性几乎都高于青蒿素；其中，SM224（后命名为“蒿甲醚”）的油溶性大、性质稳定，抗疟活性是青蒿素的 6 倍，因而被选中为重点研究对象。陈仲良等对蒿甲醚的生产工艺进行了研究，发展了用硼氢化钾替代硼氢化钠的一步法工艺。1978 年 7—9 月，在完成药学、药理、药代、药效、毒理、制剂等实验研究后，领导小组批准蒿甲醚在海南岛进行首次临床试验。该次试验由广州中医学院“523 临床研究小组”负责，上海药物所的顾浩明、朱大元将临床用药送到海南岛并参加了临床观察。临床试验证明疗效很好，为扩大临床试验，在“全国 523 办公室”的协调下，云南昆明制药厂承担了试制蒿甲醚的任务。1980 年初夏，朱大元等到昆明制药厂参与扩大中试。昆明制药厂完成蒿甲醚及其油针剂的试产任务，为蒿甲醚大规模临床试验提供了全部用药。
1977 年 5月，“全国 523 办公室”在广西南宁召开“中西医结合防治疟疾专业座谈会”。上海药物所的代表在会上介绍了青蒿素衍生物的合成和抗鼠疟效价。会后，在广西化工局一位总工程师的建议下，桂林制药厂参与到青蒿素结构改造的研究工作中来。1977 年 6 月，桂林制药厂刘旭参加“全国 523 办公室”在上海召开的疟疾防治研究合成药专业会议。上海药物所的代表盖元珠、瞿志祥等报告了 SM224 等青蒿素衍生物的合成、筛选结果和青蒿素结构改造计划。回厂后，刘旭立即进行青蒿素衍生物的合成。先在青蒿素的还原反应中，将该厂已有的原料硼氢化钾成功替换为硼氢化钠。同年 8 月，刘旭等设计合成了10 多个青蒿素衍生物；其中双氢青蒿素的琥珀酸半酯在鼠疟筛选中抗疟效价比青蒿素高 3—7 倍，可生成溶于水的钠盐，用于制备水溶性静脉注射剂，是救治重症疟疾的速效、方便使用的剂型。
除了蒿甲醚与青蒿琥酯，还有一个开发成药的青蒿素衍生物是双氢青蒿素。虽然北京中药所在 1974 年做青蒿素结构测定时得到过双氢青蒿素，但是真正明确双氢青蒿素的结构是在 1975 年底经生物物理所确证了青蒿素的结构以后。
1976 年，上海药物所在青蒿素衍生物的研究中，就发现双氢青蒿素对鼠疟的抑制效价比青蒿素更强。但由于其稳定性差和溶解度较低等问题，上海药物所选择了更好的蒿甲醚。1990 年，北京中药所邀请中国医学科学院药物研究所、军事医学科学院微生物流行病研究所等单位讨论，认为双氢青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的体内活性代谢产物，而且生产成本较低，可以作为开发对象。于是启动了对双氢青蒿素的抗疟药理、毒理和安全性的评价，后由广州中医学院进行临床试验，先后在海南岛收治恶性疟患者 349 例。其中，7 天疗程总剂量 480 毫克治疗了 239 例，观察 28 天后，发现治愈率达 97．5％，结果表明双氢青蒿素具有良好的抗疟效果。
20 世纪 80 年代初，青蒿素类单药（青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯）问世不久，仍在临床试验阶段，对恶性疟表现出高效、速效和低毒的治疗效果，但3—5天疗程杀虫不彻底，易复燃，在长期广泛使用单药时可能会使疟原虫较快产生抗性。