合成生物学研究的工程化平台

围绕工程化平台的上下游机构及创新机制

国外案例

要以合成生物学手段解决实际问题，就需要把合成生物学研究从机理上的原创发现转化为小规模试验，再扩展到成熟的大规模生产。这种一路推进到产品上市的全链条产业化仅依靠自动化设施是远远不够的。以历史上青霉素的研发为例，青霉素最初由亚历山大 . 弗莱明在英国圣玛丽医院发现，之后由牛津大学的霍华德 . 弗洛里、恩斯特 · 钱恩等人发展了青霉素生产、提纯、动物实验、临床试验等工作，又依靠美国农业部的北方实验室找到了产率最高的青霉菌菌株和最佳培养基配方，并改善了发酵技术，最终使青霉素在美国完成了产业化，整个过程历时 12 年，跨越 2 个国家 3 家机构。弗莱明、弗洛里和钱恩 3 位学者也因为青霉素而共同被授予 1945 年的诺贝尔生理学或医学奖。这一案例有力说明了上下游机构之间通力合作、完成延续性工作的重要性。同样，合成生物学产品从研发到产业化，不仅需要工程化平台，也需要围绕平台的多机构、多要素的共同推动。

美国 DARPA “生命铸造厂计划”的创新关键环节

反观合成生物学领域发展至今，最有代表性的产业化成果当属人工改造酵母生产抗疟药物——青蒿素，这个项目是依托 DARPA 资助的“生命铸造厂计划”中工程化平台开展的。美国加州大学伯克利分校的 Jay Keasling 教授是整个研发及产业化过程中的灵魂人物，他成功组织了一批围绕合成生物学工程化平台的上下游机构，共同组成创新链条来开发青蒿素产品并推动其产业化的实现。最终成熟的生产能力达到能以 100 立方米工业发酵罐替代 5 万亩的农业种植，青蒿素的生产成本因此显著降低。在整个创新链条之中，有 3 个关键环节。

位于上游原创发现的劳伦斯伯克利国家实验室。该国家实验室由加州大学伯克利分校运营，Jay Keasling 教授担任伯克利国家实验室副主任。劳伦斯伯克利国家实验室下设 18 个学术部和研究中心，包括生物科学部、能源与环境科学部、计算机科学部以及普通科学部等，现有 3 304 名雇员，2015 年的财政预算超过 8 亿美元，科研平台建设经费几乎全部来自美国国会基于能源部研究开发计划的财政拨款。劳伦斯伯克利国家实验室注重学科高度交叉、原创性强的前沿研究，并且规定实验室的客座人员多于固定人员，至少要将比例维持在 1∶1 甚至 2∶1，还常常将项目经费的 50% 甚至更多分配给外单位，尤其是高校。这就从制度上强化了国家实验室与高校等部门的紧密合作，极有利于人才的培养。劳伦斯伯克利国家实验室在创新链条中主要作为高风险探索性研究的主体，以及基础研究原创成果的源泉。劳伦斯伯克利国家实验室还拥有先进光源、国家电子显微镜中心、国家能源研究科学计算中心等基础设施，这些与生物铸造厂的自动化设施形成了协同效应。同时，加州大学伯克利分校也为合成生物学创新提供了分子生物学、细胞生物学、分子遗传学、蛋白质组学、环境科学等基础学科的学术支撑及大批人才支撑。

位于中游技术开发的联合生物能源研究所（JBEI）。JBEI 是由美国能源部资助（2007—2017 年），劳伦斯伯克利实验室主导，4 家美国国家实验室与 3 所大学联合组建的研究机构，Jay Keasling 教授担任首席执行官。JBEI 的重点研究领域包括用于生物能源生产的新植物设计研发、生物质降解的强化、生物燃料生产的合成生物学新途径研发、自动化实验装置，以及软件等新技术研发。JBEI 重视开发平台技术和使能技术，例如开发了高通量纳米结构引发剂质谱技术（HT-NIMS），在一小片硅片上可以快速准确地测量数千个样品的成分，这一技术比传统方法快 100 倍，可用于生物质降解酶的快速筛选。JBEI 还研发了技术经济模型，模拟推算农作物改造、生物质前处理、酶的种类及用量、生物燃料品种等因素对最终产品竞争力与效益的影响。JBEI 非常注重与产业界的互动及产业化，由生物能源、农业、生物技术等产业界顾问组成了咨询委员会，为研究人员及时提供产业方面的标准、面临的难题与机遇等信息；并由商业化部门主任统一负责执行 JBEI 各家共建机构的专利授权。JBEI 近年已与 29 家企业开展各类合作，并孵化出了 3 家企业。JBEI 还与劳伦斯伯克利国家实验室的先进生物燃料处理展示中心 ABPDU 合作，开展离子液体前处理以及甜没药烯的微生物合成的示范应用。

位于下游应用的Amyris公司。下游应用的产业转化主要由企业来推动完成，这也是创新链条上的最后一环。Amyris 公司由 Jay Keasling 教授与 Vincent Martin、Jack Newman、Neil Renninger、Kinkead Reiling 等人联合创办，从事抗疟药物青蒿素及其他萜类化合物生产，是合成生物学领域的第一家纳斯达克上市公司，年销售额 1.43 亿美元。Amyris 公司成立之初即获得了美国盖茨基金会 4 260 万美元的资金。通过设计构建生产抗疟药物青蒿素的人工酵母细胞，其技术生产能力已达到能以 100 立方米工业发酵罐替代 5 万亩的农业种植，成本的降低让 Amyris 在紧缺药物供应链上占有了重要的一席之地。随后，Amyris 公司逐渐成长为在化工和燃料行业颇有影响力的法尼烯和长链碳氢化合物生产商。例如，以人工酵母生产角鲨烯，替代了鲨鱼肝油和高精度橄榄油的提取技术路线。Amyris 公司搭建的自动化菌株改造平台，是目前全球企业界最大型的工程化平台之一，功能包括 DNA 设计、DNA 组装、DNA 质量控制、菌株转化、克隆挑选、菌株质量控制、表型测试、高通量筛选、菌株保藏、数据分析、放大实验等。为了获得法尼烯生产菌株，Amyris 公司研发人员在底盘细胞中添加了 112 074 个碱基，删除了 41 174 个碱基，引入了 30 次染色体整合以及 500 个单核苷酸突变；平均每周筛选了 350 个菌株，如此大的工作量在自动化平台的帮助下得以迅速完成。尽管仍面临产品结构和产能提升速度的挑战，Amyris 公司技术平台的潜力依然非常惊人。该公司的产品可以广泛用于燃料、润滑油、橡胶、塑料添加剂、化妆品、芳香剂和医药等多个领域。