合成生物学研究的工程化平台

合成生物学研究工程化平台的发展案例

生命体的工程化大批量合成，与轻工业中家用电器和电子等离散产品的生产制造有一定相似性，因此这些领域的智能制造、智能工厂理念被引入到合成生物学研究中。简单来说，即推进生产设备与生产线智能化，通过引进各类符合生产所需的智能装备（如液体操作平台、PCR 仪、酶标仪、自动培养箱、离心机等），建立基于信息物理系统的车间级智能生产单元（如以机器手或传送带串联），提高精准制造、敏捷制造能力。更深入来说，是引入个性化定制与互联工厂理念，通过互联网平台开展大规模个性定制模式创新，充分满足研究者用户多元化需求的同时，实现生命体的远程定制、异地设计、规模经济生产。该类用于合成生物学研究的自动化设施是工程化平台的核心，亦称为生物铸造厂（BioFoundry）。

国外案例

至今为止，美国政府已支持设立 3 个大型合成生物学研究中心，英国政府已经资助 6 个大型合成生物学研究中心。德国、荷兰、日本、新加坡、澳大利亚等国也在紧密跟进。在各大研究中心与学术机构中，一般都搭建有生物铸造厂作为核心。这些合成生物学自动化设施平台既用于加速学术研究，也用于推动产业发展（表1）。许多企业也搭建了自己的自动化设施平台，如美国 Amyris 公司、Ginkgo Bioworks 公司、Zymergen 公司、Transcriptic 公司等。这些设施平台的规模不一，功能大都是帮助研究人员将特定的基因线路设计自动化装载到活细胞中，并辅以高通量测试。工作流程往往都依照“设计—构建—测试—学习”的循环来组织，以实现工程化的海量试错。

其中，美国国防高级研究计划局（DARPA）资助的“生命铸造厂（Living Foundries）计划”是实施最早、规模最大的计划之一，自 2011 年 5 月启动以来已累计部署经费近 4 亿美元。“生命铸造厂计划”的目标是利用合成生物学技术，以自然界已有的自然物质或合成物质为基础，构建基于生物体的新型制造平台，将生物设计、研发、制造过程变成工程设计问题，通过对自然生物的操纵来获取原创性新材料、新器件、新系统和新平台，实现军用高价值材料和设备的“按需设计与生产”。该研究计划的最终目标是压缩生物设计、制造、测试周期和成本，实现生物元器件和生物制造平台的模块化标准化设计，推动生物制造平台质的突破，追求在材料（如含氟聚合物、润滑剂、对抗恶劣环境的特殊涂层）、传感（如自我修复和自我再生系统）、制造（包括已知分子和新分子、半导体器件等的生物制造）等领域的转化应用，打造美国的战略和经济优势。

“生命铸造厂计划”实施以来，取得的主要进展包括：开发了新的生物合成计算机软件系统，该软件系统将生物合成设计时间从以往的 1 个月缩短至 1 天，并能实现端到端的监控；构建了大规模基因网络，以该网络为基础初步验证生物制造的正向工程能力；建立了大规模 DNA 组装新方法，将体外准确装配的 DNA 片段数从此前最高 10 个提高到 20 个的水平，错误率降低到原来的 1/4；实现了将多种新生物制品的设计、工程和生产提速 7.5 倍；实现了对乙酰氨基酚合成途径的设计和制备。

“生命铸造厂计划”虽已取得多项重要进展，可行性已得到初步验证，但其工程化应用仍存在诸多难点，面临的最大技术挑战包括已知分子结构难以快速改进、某些分子结构无法合成、新分子结构难以设计等，总体上仍处于前沿探索阶段。未来一旦取得突破，可显著提升现有制造能力。