植物天然产物合成生物学研究

苯丙素等莽草酸途径来源产物

苯丙素是天然存在的一类苯环与 3 个直链碳连接构成的化合物，如花青素、白藜芦醇和咖啡酸等。它们主要在抗氧化作用、心血管保健、抗病毒和凝血等方面有显著药理活性。这些化合物的发酵法生产最近也有新的突破，其中 Evolva 公司研发的白藜芦醇生产技术已经进入产业化阶段。我国科学家在天麻素、灯盏乙素、红景天苷和丹参素等方面有突破性进展。

天麻素

天麻是我国名贵中药材之一，天麻素作为天麻的主要活性成分，临床上广泛应用于神经衰弱及神经衰弱综合征的治疗。然而天麻资源本身珍稀，且其天麻素含量低（仅为 0.4%），因而天麻素的植物提取价格昂贵。另外，化学合成方法存在成本较高和污染严重等缺点；植物中天麻素的生物合成通路至今还未解析清楚。因而，中国科学院天津工业生物技术研究所团队以大肠杆菌莽草酸通路的分支酸为前体，通过过表达来源于大肠杆菌、诺卡氏菌和枯草芽孢杆菌的关键基因，并引入植物红景天来源的糖基转移酶 UGT73B6，在国际上首次创建了天麻素大肠杆菌合成通路。通过进一步调控莽草酸通路、UDP- 葡萄糖通路、NADPH 还原力，对糖基转移酶进行突变和筛选，发酵条件优化，显著提高了天麻素产量。目前，以葡萄糖为原料的天麻素生产成本预计在 500 元/kg 以下，仅为植物提取的 1/200，化学合成的 1/2。近期，中国科学院青岛生物能源与过程研究所和湖南师范大学合作，利用芳烃前体4- 甲酚的氧化降解途径进行了生物转化法生产天麻素的研究。目前，在摇瓶中投入 5 mmol/L 4- 甲酚前体时，天麻素产量能达到 433.3 mg/L。

灯盏乙素

灯盏花药品是治疗心脑血管疾病的必备药品，在中国心脑血管领域中灯盏花制剂产品已经占据了约 7% 的市场份额。中国科学院天津工业生物技术研究所与云南农业大学合作，利用合成生物学和生物信息学技术，成功从灯盏花基因组中鉴定到灯盏乙素生物合成途径中的关键基因，并在酿酒酵母底盘中成功构建了灯盏乙素合成的细胞工厂。通过代谢工程改造与发酵工艺优化，目前细胞工厂生产的灯盏乙素含量已达到百毫克级。

丹参素

丹参素是来源于丹参的多酚类药物，天津大学利用丹参素与细胞自身代谢产物对羟苯基丙酮酸的相似性，创建了全新的人工替代生物合成途径；并理性改造人工元件乳酸脱氢酶和羟化酶，提升与非天然底物的特异性，实现了微生物细胞工厂高效合成丹参素，发酵产量达 7 g/L。

红景天苷

红景天苷是一种极具开发前景的环境适应药物。红景天生长于高寒环境，资源匮乏，不易种植，药用组分含量低，且含有有毒物质杂质。中国科学院天津工业生物技术研究所团队利用莽草酸通路在大肠杆菌中构建了红景天苷的合成通路，通过酶的定向进化和代谢调控等工作，获得一个高产红景天苷的工程菌。经过进一步的发酵条件优化，目前大肠杆菌生产红景天的成本仅是植物提取成本的 1/40。