植物天然产物合成生物学研究

研究案例

近 10 年来，植物天然产物的合成生物学领域研究发展迅速。萜类、苯丙素类和生物碱等系列植物天然产物的人工合成细胞工厂被成功创建。

抗疟一线药物青蒿素，是由 20 世纪 70 年代中国中医科学院中药研究所屠呦呦及其研究团队在我国传统中草药青蒿中发现的一种倍半萜类化合物。过去的生产方式为，从黄花蒿中直接提取。美国加州大学伯克利分校的科学家历时 10 年，实现了利用酵母细胞工厂发酵生产青蒿酸，并开发了经简单化学反应合成青蒿素的工艺。经计算，其在不到 100 m³发酵车间中年产青蒿素能达到 35 t，相当于我国近 5 万亩耕地的种植产量。该项工作被认为是利用人工合成细胞生产植物萜类天然产物研究领域的里程碑工作。

在镇痛药物的生产方面，美国斯坦福大学的科学家结合功能元件挖掘和优化、合成途径构建及优化等手段，将一系列细菌、植物、动物以及酵母来源的功能基因导入酵母中，实现了发酵法生产吗啡等阿片类生物碱的突破。

在抗癌药物的生产方面，美国麻省理工学院的研究团队在大肠杆菌中引入了二萜抗癌药物紫杉醇生物合成的紫杉二烯合成酶，并对上游 MEP 功能模块及下游萜类合成功能模块进行精确调控，最终获得了产量达 1 g/L 的紫杉二烯的细胞工厂^[35]。

在俗称“脑黄金”的 DHA 和 EPA 等长链脂肪酸生产方面，杜邦公司的研发人员在脂肪酸含量可占 40%细胞干重的解脂耶氏酵母中引入 21 个编码 5 种不同酶的外源基因，工程菌株可生产占 15% 细胞干重的长链脂肪酸 EPA。

我国在植物天然产物人工合成细胞的研究领域有很好的工作基础。建立了一整套植物天然产物合成生物学生产的技术体系，包括植物天然产物基因元件挖掘技术、高通量自动化克隆技术、合成途径创建与精确调控技术、发酵与分离提取技术。也创建了包括 β- 榄香烯、类胡萝卜素、人参皂苷、天麻素、甜菊糖苷、三萜酸、红景天苷、罗汉果甜苷、灯盏乙素等一系列植物天然产物的人工合成细胞，详述如下。