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距今5万年前的旧石器时代中晚期，原始先民在南昌繁衍生息。进入新石器时代的南昌，人类活动更加频繁，人口增加，生产得到发展。约在公元前21世纪，禹建立中国历史上第一个统一的奴隶制王国——夏朝，南昌当时的土著居民有“三苗”之称，三苗为炎帝神农氏后裔，即后来的古越族。在唐、虞、夏、商、周时期，南昌地域属古扬州之域。春秋战国时期，南昌地域先后为吴、越、楚势力范围。战国时期，南昌先民已掌握熔铁、铸铁技术和使用耐火材料等先进工艺。秦代南昌地属九江郡。秦代广修驰道，南征北越时，修筑从京师咸阳经南昌直达岭南的驰道，沟通中国南北的联系。
汉兴，高祖刘邦在南昌地置豫章郡，郡地面积相当于今江西全境，约16万平方公里，人口为351965人，平均每平方公里2.2人。公元前202年，刘邦在垓下打败项羽之后，派大将灌婴率兵平定江南“吴、豫章、会稽郡”。灌婴平定豫章后，立即设官置县，首立南昌县为豫章郡之附郭，取吉祥之意“昌大南疆”、“南方昌盛”为县名，从西汉至三国归晋，前后历500余年，南昌一直为豫章郡治。三国时，南昌属吴，吴主孙策、孙权等先后在豫章郡内分立庐陵、鄱阳、安成、临川等郡。汉代以来，南昌地区经济繁荣，水陆交通发达。东晋时，南昌既是江州州治，又是豫章郡治，随着经济的发展，在城的西北隅另筑新城（即今旧城区）。隋唐时期将豫章郡改为洪州，设总管府，唐朝中后期又先后改为都督府、江南西道。唐代洪州已成为江南一大都会，尤以造船、造纸、印刷、纺织、兵器、金、银、铜器制造较突出。洪州窑是中国青瓷的发源地，所烧制的青瓷远销海内外，质地优良，也是皇家贡品之一，是中国历史上六大名窑之一。
五代南唐中主李璟于交泰元年（959）升洪州为南昌府，并于宋建隆二年（961）将都城从建康迁往南昌，号“南都”，李璟死后又迁回建康。北宋时南昌仍为洪州，洪州已成为全国五大造船基地之一；城区面积达14～16平方公里，设16个城门，是历史上南昌古城最大时期。宋徽宗时期，南昌行政区辖地2.5万平方公里，人口561730人，每平方公里达21人。南宋孝宗将洪州改为隆兴府。元代称南昌为隆兴路，后改龙兴路，是江西行中书省和布政司治所。明代先后称南昌为洪都府、南昌府。民国初年立豫章道，1926年设南昌市，古城墙因修筑环城马路于1928年拆毁。