人工基因线路的研究进展和未来挑战
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组合型人工基因线路
利用基本型人工基因线路作为基础器件，可以搭建出复杂的组合型人工基因线路，用于模拟高级的生命过程。2014 年，北京大学欧阳颀课题组设计出了一种具有巴甫洛夫经典条件反射行为的人工基因线路，在大肠杆菌中重现了高等生物的神经网络的学习功能。该基因线路由 2 个逻辑“与门”、2 个逻辑“或门”和 1 个记忆模块组成，能够接收 1 个不引起输出响应的外界信号分子 A 和 1 个可引发输出响应的环境信号 B。此 2 种信号组合的多次共刺激能使大肠杆菌的记忆状态发生改变，最终使信号 A 能够单独引起输出响应（图 2a）。2012 年，麻省理工学院的 Voigt 课题组把 3 个二进制逻辑“与门”组装为 1 个巨大的四进制逻辑“与门”，实现了能够同时感知 4 种不同环境信号的人工基因网络（图 2b）。以上两项工作外，还由很多有用的组合型人工基因线路，如加法器、边界识别器、多输入的逻辑线路等。
为了实现更高级的控制功能，人工基因线路势必变得越来越复杂，随之而来的是设计难度的迅速提升。电子线路设计领域在 20 世纪遇到过类似的问题，其解决方法是基于计算机程序的自动化线路设计和模拟。因此，在 2016 年，Voigt 课题组开发出了一种能用于自动设计组合型复杂人工基因线路的计算机程序“Cello”（意为 “cellular logic”），能根据用户需求自动化地给出可执行布尔逻辑运算的基因线路设计，实现类似于电子工程领域电路设计软件的功能。该程序整合了大量转录调控元件的表征数据，生物元件组装的经验，已知元件的生物学限制条件，以及逻辑线路的自动编译工具等。用户选择输入信号、输出信号、宿主细胞等信息后，程序会从标准化生物元件的表征数据库中挑选合适元件，从动力学区间、生物毒性等问题出发进行模拟和优化，输出线路的 DNA 序列和定量预测结果。最终，研究人员可以直接将 DNA 序列合成、装载到宿主细胞中执行功能。该程序能够大幅提高对人工基因线路的设计效率。