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1966年“文化大革命”开始以后,失去一切领导职务。1969~1973年间下放到江西省新建县拖拉机修造厂劳动。1973年3月恢复国务院副总理职务。1974年4月代表中国政府出席联合国第六届特别会议,在会上系统地阐述了毛泽东关于三个世界划分的理论。他主持起草了周恩来在第四届全国人民代表大会第一次会议上的《政府工作报告》。1975年1月任中共中央副主席、国务院副总理、中央军委副主席和中国人民解放军总参谋长。周恩来病重以后,在毛泽东支持下,他主持党、国家和军队的日常工作,针对“文化大革命”造成的混乱局面进行全面整顿,得到全国人民的衷心拥护,收到显著的成效。由于“四人帮”的诬陷,1976年4月又被撤销一切职务。
1976年10月“四人帮”被粉碎,“文化大革命”结束。1977年7月中共十届三中全会恢复了他原来担任的党政军领导职务。1977年8月召开的中共第十一次全国代表大会上,当选为中共中央副主席。1978年3月当选为中国人民政治协商会议第五届全国委员会主席。他首先推动思想路线的拨乱反正,反对“两个凡是”的错误方针,领导和支持开展真理标准问题的讨论,提出必须完整地准确地理解毛泽东思想。他还提出要尽快把全党工作重点转移到经济建设上来。
1978年12月召开的中共十一届三中全会,开辟了中国改革开放和集中力量进行社会主义现代化建设的新时期。他在这个会议上对中国共产党政策的历史转变起了决定性的作用。在为这次全会作准备的中央工作会议上,他发表《解放思想、实事求是,团结一致向前看》的讲话。经过这次全会,形成了以他为核心的中国共产党第二代领导集体。在1981年6月召开的中共十一届六中全会上,通过由他主持起草的《关于建国以来党的若干历史问题的决议》,根本否定了“文化大革命”,维护了毛泽东的历史地位,科学地评价了毛泽东思想。在这次会议上,他当选为中共中央军事委员会主席。1982年9月中共十二次全国代表大会召开,他在开幕词中提出:“把马克思主义的普遍真理同我国的具体实践结合起来,走自己的路,建设有中国特色的社会主义。”在十二届一中全会上当选为中央政治局常务委员。在中央顾问委员会第一次全体会议上当选为主任。在1983年6月第六届全国人大一次会议上当选为中华人民共和国中央军事委员会主席。
中共十一届三中全会以后,他坚持解放思想、实事求是,创立和发展了建设有中国特色的社会主义理论。这一理论科学地阐明社会主义本质,第一次比较系统地回答了中国这样经济文化落后的国家如何建设社会主义,如何巩固和发展社会主义的一系列基本问题。他认为中国处于社会主义初级阶段,一切要从这个实际出发来制订规划。根据他的思想,中共十三大制定了党在社会主义初级阶段的以经济建设为中心,坚持四项基本原则,坚持改革开放的基本路线。他指出,社会主义根本任务是发展生产力。全党要一心一意地搞现代化建设。实现现代化,关键是科学技术现代化。科学技术是第一生产力。教育是一个民族最根本的事业。他设计了从20世纪80年代到下个世纪中叶分三步走基本实现现代化的发展战略目标。并且提出,一切以是否有利于发展社会主义社会的生产力、是否有利于增强社会主义国家的综合国力、是否有利于提高人民的生活水平为根本标准,不断开拓新局面。他大力支持和推动农村改革,推进以城市为中心的全面改革,指出“改革是中国第二次革命”。他关于社会主义也可以搞市场经济的论述,为中国共产党确定建立社会主义市场经济的体制的改革目标奠定了理论基础。他倡议兴办经济特区,开放14个沿海城市,开发开放上海浦东新区,推动中国全面对外开放格局的形成。他积极推进政治体制改革,强调发展社会主义民主,健全社会主义法制,在建设物质文明的同时,高度重视精神文明建设。他提倡干部队伍革命化、年轻化、知识化、专业化,主张废除干部领导职务终身制。他认为和平与发展是当代世界两大问题,军队和国防建设指导思想要实行战略性转变,提出要把军队建设成为强大的现代化正规化的革命军队。