鸟类平均血糖浓度达18.4毫摩尔每升，而人类正常空腹血糖仅为3.9至6.1毫摩尔每升。早在1893年，德国医学家奥斯卡·闵科夫斯基等人发现，鸟类血糖明显高于其他脊椎动物，但学界始终未能阐明这种高血糖的分子机制。

近日，四川大学华西医院教授邓成等人，创新性提出鸟类GCGR（胰高血糖素受体）永动机分子模型，揭示了鸟类高血糖的生理适应机制。相关成果发表于《自然》。

鸟类特殊的“水龙头”

在人体中，GCGR如同“开关”，负责让肝脏释放葡萄糖，是血糖调节的重要一环。

通常情况下，人感到饥饿时，血糖会降低，胰高血糖素就会发出信号让GCGR“打开”，促使血糖上升。如果血糖升高，胰岛素则像“抽水泵”把多余糖抽回，使血糖下降。这样一来，人体的血糖水平就被调控在一个相对稳定的范围。

这个以GCGR受体家族为核心的双向调控机制在动物身上同样适用，但不同物种因进化需求会产生适应性分化。

脊椎动物中，GCGR受体家族基因保持着较高的序列相似性和功能保守性。其血糖水平通过特定机制得到精细调控，维持稳态，只是这一稳态被鸟类打破了。

为探究鸟类血糖浓度较高的原因，邓成研究了与血糖调控密切相关的GCGR，发现鸟类的GCGR具有组成型活性。

如果GCGR似“开关”，那组成型活性就是一种“打开的状态”，组成型活性GCGR就如一个“一直出水的水龙头”。就算没有胰高血糖素进一步“拧开”，也会一直让“水箱”一般的肝脏释放大量葡萄糖。

而人类的GCGR几乎没有这种组成型活性，通常处于“关闭”状态，待被胰高血糖素激活后才会“工作”。

为解释这一发现，邓成团队从分子进化的角度出发，沿着脊椎动物进化树对所有有基因组注释的鱼类、两栖类、爬行类、鸟类和哺乳类动物的GCGR进行了大批量体外功能筛选。

“我们想从脊椎动物整个进化历程上去表征GCGR有怎样的变化，这也是该研究突出的意义之一。”团队成员、博士生张畅告诉《中国科学报》，从结果看，非哺乳类脊椎动物的GCGR呈组成型活性，非胎盘类哺乳动物的GCGR呈弱组成型活性，而这一特征在胎盘类哺乳动物中完全消失。

但新的问题又出现了。从进化上看，比鸟类更早出现的非哺乳类脊椎动物，如鱼类和两栖类的GCGR呈组成型活性，为何它们却不像鸟类一样血糖高呢？

在对各类脊椎动物GCGR在肝脏中的表达进行检测后，研究人员终于找到了原因。

肝脏中的组成型活性GCCR表达水平高，好比在“水箱”上安装大量“打开的水龙头”，“出水”速度快、效率高。而非组成型活性GCGR即使表达较高，仍然需要胰高血糖素或胰岛素“拧开或关闭水龙头”，精准调节哺乳动物血糖水平。

结果显示，鸟类的GCGR在肝脏中具有高表达水平，胎盘类哺乳动物的肝脏GCGR水平也较高。相比之下，绝大多数非哺乳类脊椎动物肝脏中的GCGR表达较低。

可见，鸟类的“水龙头”不仅不断“出水”，量还很多，所以一般情况下血糖水平较高。这一系列研究完整解释了鸟类为何血糖水平较高的原因。

飞行爆发的“能量池”

研究团队基于鸟类GCGR的组成型活性特征，系统解析了其在糖、脂及能量代谢中的分子调控机制。同时，他们利用基因编辑技术，在斑马鱼、鬃狮蜥、豹纹守宫、鸡、白腰文鸟、虎皮鹦鹉和小鼠等多种脊椎动物中，敲低或过表达组成型活性GCGR，证实高表达可提高血糖水平并调节糖脂代谢。

通过间接热量测量法，团队发现组成型活性GCGR能提高小鼠基础代谢率，进一步支持了GCGR在能量代谢中的作用。此外，他们还开创性地对虎皮鹦鹉肝脏进行单细胞核RNA测序，并完成细胞注释。经跨物种单细胞数据比对，再次证实鸟类肝细胞中GCGR表达量最高。

依托实验结果，邓成团队作了进一步思考。

“先前研究指出，鸡往往只能短距离飞行，糖是支持其快速腾空的主要来源。”张畅解释，对于短期高强度活动，包括运动员起跑，身体里都会优先调用糖原迅速供能。所以鸟类通过组成型活性GCGR维持的高血糖，为飞行爆发阶段快速提供能量。

从生态学上看，耐力飞行过程中，鸟类依赖高能量密度的脂质。研究团队大量的实验数据恰好证实了鸟类肝脏中高表达的组成型活性GCGR会促进脂质代谢，即调用脂肪进行能量供应。

为适应高能耗的飞行过程，鸟类还提高了基础代谢率。研究团队判断，这一生理变化与GCGR的组成型活性调控密切关联。

由此，研究团队提出假说：鸟类GCGR的高表达和组成性活性的结合，可能促进了其飞行适应进化。毕竟，脊椎动物中除了蜜袋鼯会短暂滑翔飞行外，只有鸟类具备较好的飞行能力，甚至是长途迁徙。同时，只有鸟类具备高表达水平的高组成型活性GCGR，且能对糖脂代谢以及能量代谢进行调控。

“当然这不是唯一决定因素，鸟类飞行进化是一个复杂的科学问题，仍需大量的研究。”张畅说。

有意思的是，团队通过家鸡育种实验发现在其Gcgr的启动子区域存在一个点突变（eSNP），会导致基因转录水平下降，具有该点突变的鸡表现出体重增加、血糖降低。这或许是经过人类长期驯化、育种后的家鸡飞行能力被抑制的遗传因素之一。

此外，张畅提到，基于已有研究，从生理表象上看，鸟类似乎很少出现糖尿病病症。“但由于对鸟类糖尿病研究较少，相关检测机制并不完善，所以不能完全得出‘鸟类虽血糖高，却少患糖尿病’的结论。”至于是不是鸟类GCGR促进的高代谢，让其不易患糖尿病，更需进一步探究。

为血糖调节提供新视角

邓成的研究工作一直围绕着一个概念——达尔文医学，即从生物进化规律角度解释人类疾病成因和机制。

他举例，国外学者曾在研究毒蜥蜴的过程中发现，希拉毒蜥一顿可以吃下相当于自身体重一半的大餐，却不会发胖，这是因为其唾液中的成分Exendin-4起到重要作用。后来，Exendin-4成为第一代GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类药物，用于人类2型糖尿病的辅助治疗。

而鸟类高血糖现象独特性研究，为血糖调节提供了新思路——血糖水平不仅由胰岛素和胰高血糖素控制，还与GCGR的组成型活性密切相关。

在广泛筛选生物医学数据时，研究人员发现，人类GCGR存在一个自然点突变，具有较弱的组成型活性。当研究人员将突变体基因导入小鼠基因组，使其在肝脏中大量表达后，小鼠同样出现了鸟类表型：高血糖、轻体重。这一发现，或许能为人类糖尿病的药物研发或代谢调控研究提供潜在靶点。

“但目前只找到了这一个点突变，我们还在继续筛选。”张畅透露。

为深入了解GCGR调控的分子机制，邓成团队还做了大量体外体内实验。“从多物种饲养条件、注射方法到取样，我们在一次次的失败中不断积累经验，确定最佳实验条件，最终获得稳定且可重复的实验结果。”

张畅对此深有感触，以前实验动物多为几类固定的模式动物，但此次研究涵盖了大量脊椎动物物种的观察、解剖。脊椎动物内部组织结构和一般的哺乳动物差异较大，可参考的学术资料较少，所以耗费了团队大量的时间去学习、摸索。

这一过程，让邓成和团队成员体会到科学探索道路的漫长，但他们深感值得。而探究鸟类高血糖机制的全新篇章，也已正式开启。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08811-8

《中国科学报》(2025-03-21 第1版 要闻)